Главная
Статьи





03.07.2022


03.07.2022


03.07.2022


03.07.2022


03.07.2022






Наследственный ангионевротический отёк

26.01.2022

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью (типы НАО) С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и так же требуют госпитализации.

Патогенез

C1-ингибитор (C1-Inhibitor) — высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО [1], фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией [1]

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.

Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита ингибитора С1 встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке (Irenäus Quincke). В те времена болезнь именовали Отеком Квинке. В первых описаниях заболевание называют еще Наследственным ангионевротическим отеком. В настоящее время болезнь известна, как Наследсвенный ангиоотек.

1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке.
1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-хлетней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект — отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек)
1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек).
2000 — описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение наследственного ангионевротического отёка

Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

  • Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
  • нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
  • рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
  • Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
  • Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
  • Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
  • Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.
  • Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

    Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

    • частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
    • когда-либо возникал отёк гортани;
    • когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
    • приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
    • из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
    • у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
    • контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
    • у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
    • если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

    Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

  • Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
    Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
  • Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
    Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
  • С-1 ингибитор
    а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
    б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest — пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.
  • Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

    Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).

    Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

    Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка

    В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:

    • Firazyr / Икатибант — антагонист рецептора B2. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
    • Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
    • Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
    • Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
    • Kalbitor — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
    • Ruconest — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).
    • Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV.
    • Станозолол (Stanozolol) — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
    • Даназол (Danazol) — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
    • Оксандролон (Oxandrolone) — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar
    • Транексамовая кислота (Tranexamic acid) — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил
    • Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid.

    Другие препараты: ланаделумаб.

    Лекарственные препараты, которых следует избегать при наследственном ангионевротическом отёке

    Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО:

    • Ингибиторы АПФ
    • Эстрогенсодержащие контрацептивы
    • Заместительная гормональная терапия

    Международная организация пациентов НАО

    В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована Международная организация пациентов с недостаточностью ингибитора C1 (HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies - www.haei.org).

    Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).

    День НАО

    День 16-го мая 2012 года объявлен днём НАО. Этому дню посвящён вебсайт www.haeday.org.